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乙二醇单体聚合而成的以轻基结尾的线性的影响

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乙二醇单体聚合而成的以轻基结尾的线性的影响

摘 要:目的:研究聚乙二醇修饰对重组人促红细胞生成素在大鼠体内药代动力学的影响方法:大鼠随机分成组,分别单次皮下注射氨基葡萄糖一聚乙二醇、甲氧基一聚乙二醇和未经修饰的原液后采集血样,采用酶联免疫吸附分析测定大鼠血浆样品中的浓度结果:给药后,与相比,, 较吸收过程缓慢,峰浓度水平显著降低,代谢清除相对缓慢,末端消除相半衰期:/明显延长而, 的药代动力学参数除和外均无统计学差异结论:聚乙二醇修饰能显著延长在大鼠的末端消除相半衰期,和在大鼠的药代动力学性质相似

人促红细胞生成素是一种糖蛋白激素,在成人体内主要由肾脏分泌,作用于造血组织的前体细胞并刺激其分化增殖为红细胞重组人促红细胞生成素常用于治疗慢性肾功能不全性贫血以及肿瘤化疗、艾滋病毒感染、骨髓异常增生综合征等引起的贫血由于其能促进血液中红细胞数量的增加,从而提高血液的载氧能力,也常被竞技体育中某些运动员滥用以提高运动成绩,因而被列人兴奋剂检测范围聚乙二醇是由乙二醇单体聚合而成的以轻基结尾的线性或分支状聚醚高分子化合物,具有无活性、安全无毒的特点,是美国批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一 与蛋白质类药物的非活性必需基团结合后,通过改变其理化性质,如分子大小、疏水性及电荷量等,进而可影响药物在体内的药代动力学行为已有大量事实证明,蛋白质聚乙二醇化后,在保留天然蛋白质内在生物学活性的同时,能有效地克服蛋白质类药物在临床应用中的一些缺点,如提高血浆半衰期,增强生物利用度,减低蛋白质的免疫原性,进而提高药物疗效及安全性等

本研究通过观察大鼠单次  种不同形式的促红细胞生成素,包括:氨基葡萄糖一聚乙二醇,甲氧基一聚乙二醇及未经修饰的后血浆浓度一时间变化,比较经聚乙二醇修饰后的种不同形式的与未经修饰的原形药物之间的药代动力学性质差异材料与方法

各组根据预实验结果最终确定实验采血点组于给药前及给药后取血,组和组于给药前及给药后取血毛细管眼眶翟脉采血血样存于自制-抗凝管中离心分离血浆,于一 保羊待测血浆中浓度测定

采用统计矩方法计算各药代动力学参数不匡组大鼠数据用组间检验进行统计学判断用  . 软件对实验结果进行作图和线,拟合结果法测定大鼠血浆浓度的方法学确证试剂盒测定大鼠血浆浓度标准曲线样品试剂盒所带稀释液稀释到试剂盒检测范围内进行杜测,以同一稀释倍数的空白大鼠血浆作为本底丈法学确证结果表明:测定受试品去血浆本底的定之后血药涅度随时间呈单指数衰减方式下降,至%已接近冲底水平样品组和样品红给药后血浆浓度缓慢升高,样组的达峰时间为样品组的达峰时间夕之后血浆浓度同样随时间呈单指数衰减方岁下降大鼠单次皮下注射种不同形式后药代动力学参数的比较 。

相对分子质量略大于甲氧基-聚乙二醇,结合位点均为氨基酸序列上赖氨酸侧链的。氨基或一末端组氨酸实验结果表明,种不同结构 修饰的药一时曲线接近,多数药代动力学参数无统计学差异,但的达峰时间增加,清除率比显著降低,显著增大,进一步证明相对分子质量对药代动力学性质的影响。

实验结果显示, 修饰的在大鼠体内的吸收速度和消除速度均明显降低,达峰时间和消除半衰期均是的一倍,峰浓度也相应的显著降低,说明修饰起到了延长其体内代谢的效果,从而达到减少给药次数的目的,这将有助于减少临床上由于频繁给药给患者带来的痛苦,与文献报道结果相似, 修饰对蛋白质药物的药代动力学有显著影响,不同结构 修饰的之间药代动力学存在差异